Boala renală acută (BRA) este definită ca o deteriorare bruscă a funcției de filtrare a rinichilor, apărută din motive variate și caracterizată printr-o evoluție subită.

Boala renală cronică (BRC) reprezintă o pierdere progresivă, ireversibilă, a funcției nefronilor, putand fi cauzată de o nefrită preexistentă, de calculi renali sau boli sistemice care afectează rinichii, cum ar fi hipertensiunea, diabetul sau boli infecțioase ( leptospiroza, babesioza și leishmanioza).

Diagnosticul precoce al BRA și/sau BRC permite instituirea unei terapii adecvate. Determinarea actuală a concentrației serice de creatinină și SDMA insa, nu este suficienta.

Acest articol este orientat către discutarea despre proteine noi, cu rol de diagnostic — Cystatin B, KIM-1 și NGAL- al BRA si BRC.

Materialul prezintă si alte componente, aflate încă în studiu, pentru valoarea lor diagnostic al bolilor renale atât la câini, cât și la pisici.

Diagnosticul BRA și al BRC se bazează pe interpretarea datelor provenite din următoarele teste de laborator:

  • concentrația serică de uree, creatinină și SDMA,
  • analiza completa a urinei,
  • radiografii (la nevoie),
  • ecografie.

Indicatorii utilizați în mod obișnuit nu sunt suficient de sensibili și specifici, astfel de cele mai multe ori, ei se modifică abia după câteva zile / săptămâni / luni de la acțiunea unui factor nefrotoxic — ceea ce poate întârzia aparitia semnelor clinice, a diagnosticului si al tratamentului.

Ca urmare, există o căutare continuă de noi biomarkeri pentru BRA și BRC care să permită detectarea afectării renale mult mai devreme, în absența semnelor clinice.

BRC este mai frecvent diagnosticată la pisici și câini.

Incidența la câini: 0.5–3.7%

La pisici tinere: 2–4%

La pisici >10 ani: 30–40%, fiind cauza principală de morbiditate și mortalitate.

BRA este caracterizata prin o scădere bruscă a funcției de filtrare glomerulară, însoțită de:

  • azotemie (creșterea creatininei),
  • scăderea producției urinare.

Cauzele BRA includ:

Factori prerenali

  • hipotensiune
  • hipovolemie

Factori renali

  • medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
  • intoxicații
  • boli infecțioase (ex: leptospiroză)
  • infecții urinare
  • neurotoxine

Factori extrarenali

  • obstrucții ale tractului urinar

Studii recente arată că cele două boli sunt strâns conectate, BRA poate progresa catre BRC.

Această perspectivă aduce date noi pentru diagnosticul și monitorizarea bolilor renale și subliniază nevoia dezvoltării unui set de indicatori sensibili care să definească:

  • afectarea funcțională a rinichiului
  • afectarea structurală a rinichiului

Acești biomarkeri sunt cruciali pentru stabilirea tratamentului și evaluarea prognosticului pacienților.

BIOMARKERII RENALI: DEFINIȚIE + CRITERII

Biomarkerii pot fi utilizați pentru evaluarea stării de sănătate a organismului în anumite contexte. Definiția larg acceptată și utilizată în numeroase publicații științifice este următoarea:

„Un biomarker este o trăsătură caracteristică care poate fi măsurată obiectiv și care indică un proces biologic normal, un proces patologic sau un răspuns farmacologic la o intervenție terapeutică.”
Această definiție a fost publicată de Institute of Medicine și Biomarkers Definitions Working Group în 2001.

Unul dintre obiectivele fundamentale ale introducerii biomarkerilor este creșterea specificității și sensibilității diagnosticului în:

  • boala renală cronică (BRC)
  • boala renală acută (BRA)

Biomarkerii pot fi utilizați și în determinarea ratei de progresie a acestor boli.

De obicei, utilizarea și scopurile biomarkerilor sunt împărțite în trei categorii:

1. Biomarkeri de diagnostic

Acești biomarkeri sunt folosiți pentru a distinge un individ sănătos de unul bolnav.

Un biomarker poate indica fie un debut precoce, fie prezența unei boli confirmate.

2. Biomarkeri de prognostic

Acești biomarkeri oferă informații legate de:

  • progresia bolii,
  • evoluția funcției rinichilor pe termen scurt, mediu sau lung,
  • probabilitatea apariției unor consecințe nefavorabile.

3. Biomarkeri de monitorizare / urmărire

Pot fi utilizați pentru a evalua:

  • modul în care boala reacționează la tratament,
  • eficacitatea terapeutică reală a intervențiilor,
  • stabilizarea sau agravarea funcției renale.

Cum ar trebui să fie un biomarker ideal?

Conform consensului general, un biomarker ideal al BRA sau BRC ar trebui să prezinte următoarele caracteristici:

  • Detectabil devreme
    Valoarea lui ar trebui să crească încă din stadiile precoce ale afectării renale.
  • Sensibilitate și specificitate ridicată
    Trebuie să distingă clar un pacient bolnav de unul sănătos.
  • Determinare non-invazivă
    Ideal — măsurabil din sânge sau urină.
  • Analiză reproductibilă și fiabilă
    Metoda de testare trebuie să poată fi repetată cu rezultate consistente.
  • Cost redus
    Analiza trebuie să fie suficient de accesibilă pentru a fi folosită pe scară largă.
  • Informații clinice utile
    Ar trebui să ajute direct la luarea deciziilor privind diagnosticul, tratamentul sau monitorizarea bolii.

CLASIFICAREA BIOMARKERILOR

Conform literaturii, biomarkerii renali pot fi împărțiți în următoarele categorii:

 Biomarkeri ai funcției glomerulare

Ex.: creatinină, SDMA.
Aceștia reflectă capacitatea rinichiului de a filtra sângele.

 Biomarkeri ai afectării glomerulare / permeabilității

Ex.: albumină urinară, proteine urinare specifice.
Indică lezarea barierei de filtrare glomerulară.

 Biomarkeri ai afectării tubulare

Ex.: Cystatin B, KIM-1, NGAL.
Aceștia sunt adesea mai sensibili decât creatinina pentru detectarea BRA timpuriu.

 Biomarkeri ai stresului oxidativ / inflamației

Ex.: molecule produse în fazele incipiente ale leziunilor celulare.

Această clasificare servește ca fundament pentru selectarea markerilor utilizați în diagnostic.

CREATININA ȘI SDMA

CREATININA

Creatinina este un compus chimic de origine endogenă, derivat din descompunerea creatinei din fibrele musculare. Ea este produsă în mod constant și eliminată în principal prin filtrare glomerulară.

Din acest motiv, concentrația serică de creatinină este considerată un indicator indirect al ratei filtrării glomerulare (GFR). O creștere a creatininei apare atunci când GFR scade, în mod obișnuit în contextul:

  • bolilor renale acute,
  • bolilor renale cronice,
  • hipovolemiei,
  • deshidratării.

Trebuie menționat că nivelul de creatinină poate fi influențat de:

  • masa musculară (animalele musculare pot avea creatinină mai mare),
  • vârstă,
  • sex,
  • dieta bogată în proteine,
  • gradul de hidratare.

La câinii și pisicile aflate în stare cahectică, creatinina poate fi în limite normale în ciuda unei scăderi semnificative a GFR — ceea ce reduce sensibilitatea markerului.

De asemenea, creatinina se modifică târziu în cadrul leziunilor renale acute, de obicei după pierderea a aproximativ 60–70% din nefroni. Acest lucru face ca markerul să fie insuficient în detectarea BRA în stadiile foarte precoce.

În prezent, creatinina serică este folosită pentru:

  • stadializarea BRC în cadrul clasificării IRIS,
  • monitorizarea evoluției bolii,
  • evaluarea răspunsului la tratament.

Totuși, după cum se subliniază în articol, nivelul creatininei nu este un marker suficient pentru identificarea BRA sau BRC și trebuie interpretat împreună cu alți indicatori.

SDMA (Symmetric Dimethylarginine)

SDMA este un derivat al argininei rezultat din degradarea proteică și este eliminat aproape exclusiv prin rinichi. Datorită acestui fapt, SDMA este un marker foarte util al funcției renale.

Avantajele SDMA față de creatinină:

  • Crește mai devreme decât creatinina, când GFR scade cu aproximativ 25–40%.
  • Nu este influențat de masa musculară, ceea ce îl face un marker mai fiabil la pacienți cahectici sau geriatrici.
  • Poate fi utilizat la animalele tinere, adulte sau vârstnice, fără variații mari legate de masa corporală.

SDMA este util în:

  • detectarea precoce a BRC,
  • monitorizarea progresiei bolii,
  • monitorizarea pacienților aflați sub tratamente nefrotoxice,
  • detectarea BRA în fazele inițiale.

Există însă unele particularități:

  • anumite rase, cum ar fi ogarii, pot avea valori SDMA mai ridicate în mod fiziologic;
  • SDMA trebuie interpretat împreună cu creatinina și cu parametrii urinari.

Astăzi, SDMA este considerat un standard modern în evaluarea funcției renale la câini și pisici și completează informațiile oferite de creatinină.

CYSTATIN B

Cystatina B aparține familiei inhibitorilor cistein-proteazelor, fiind o proteină intracelulară prezentă în aproape toate celulele organismului. În mod fiziologic, poate fi detectată în concentrații foarte mici în fluidele biologice, inclusiv în sânge și urină.

În rinichiul sănătos, cystatina B este filtrată liber prin glomeruli, iar apoi este reabsorbită și degradată în tubii renali proximali. Din acest motiv, nivelurile urinare ale acestei proteine ar trebui să fie foarte scăzute la animalele sănătoase.

Deoarece cystatina B nu este secretată activ în lumenul tubular, orice creștere a concentrației sale în urină poate indica:

  • deteriorarea celulelor tubulare proximale,
  • alterarea reabsorbției în cadrul bolilor tubulare,
  • pierdere masivă de integritate a tubilor renali în contextul BRA.

Numeroase studii au demonstrat că, în prezența unei leziuni acute a tubilor proximali, eliminarea cystatinei B în urină crește imediat după apariția injuriei, ceea ce o transformă într-un biomarker precoce al afectării tubulare.

Creșterea cystatinei B a fost observată în situații clinice precum:

  • nefrotoxicitatea indusă medicamentos (de ex. gentamicină),
  • boli infecțioase implicând afectare tubulară,
  • perioade prelungite de anestezie,
  • hipoxie renală,
  • leziuni tubulare subclinice la pacienți cu risc ridicat de BRA.

Atât în sânge, cât și în urină, concentrațiile crescute ale acestei proteine indică faptul că rinichiul a suferit injurie structurală încă dintr-un stadiu în care alți markeri — precum creatinina sau SDMA — pot rămâne în limite normale.

Prin urmare, cystatina B este considerată un marker sensibil și promițător pentru:

  • detectarea timpurie a BRA,
  • diferențierea între BRC stabil și BRC progresiv,
  • identificarea pacienților aflați în zone de risc renal crescut.

Totuși, autorii subliniază că este nevoie de mai multe studii pentru a stabili:

  • valorile de referință la specii și rase diferite,
  • pragurile clinice de interpretare,
  • aplicarea sa în practica de zi cu zi la scară largă.

KIM-1

KIM-1 este o glicoproteină transmembranară care, în mod fiziologic, se găsește în concentrații extrem de scăzute sau chiar nedetectabile în rinichiul sănătos. Expresia sa crește semnificativ doar în urma unei leziuni a tubilor renali proximali, în special atunci când celulele epiteliale sunt deteriorate.

După injuria renală, KIM-1 este puternic supraexprimată în membranele celulelor tubulare. Creșterea expresiei este însoțită de eliberarea unei forme solubile a moleculei în lumenul tubular, ceea ce permite detectarea sa în urină.

Această evoluție a expresiei KIM-1 este specifică leziunilor structurale tubulare și nu apare în mod relevant în alte situații patologice, ceea ce face ca markerul să fie:

  • foarte sensibil,
  • foarte specific pentru afectarea tubului proximal,
  • un indicator precoce al injuriei renale.

Rolul biologic al KIM-1 este descris astfel:

  • facilitează îndepărtarea celulelor necrotice printr-un mecanism asemănător fagocitozei,
  • reduce inflamația locală prin limitarea eliberării mediatorilor inflamatori,
  • contribuie la procesele de regenerare ale epiteliului tubular.

Concentrațiile urinare de KIM-1 cresc rapid după:

  • leziuni ischemice,
  • leziuni toxice (de exemplu după medicamente nefrotoxice),
  • afectarea celulară indusă de hipoxie.

Autorii menționează că numeroase studii au confirmat faptul că KIM-1 este unul dintre cei mai promițători markeri ai BRA la animale, cu o sensibilitate superioară markerilor tradiționali. Acest lucru îl recomandă pentru utilizare în:

  • detecția timpurie a BRA, înainte de apariția modificărilor creatininei,
  • monitorizarea evoluției regenerării tubulare după injurie,
  • diferențierea între forme active și forme stabile de BRC, în special când procesul este progresiv.

KIM-1 este un marker deosebit de valoros în situațiile în care evaluarea bazată pe creatinină sau SDMA este insuficientă, deoarece acești markeri pot rămâne normali în fazele foarte precoce ale leziunii.

Totuși, autorii subliniază că sunt necesare în continuare cercetări suplimentare pentru:

  • standardizarea metodelor de determinare,
  • stabilirea valorilor de referință la câini și pisici,
  • definirea pragurilor clinice pentru AKI și CKD.

NGAL (Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin)

NGAL este o proteină aparținând familiei lipocalinelor, capabilă să se lege de diferite molecule mici. Este produsă, în principal, de către:

  • neutrofile,
  • celulele epiteliale ale tubilor renali,
  • dar și de alte tipuri de celule în condiții patologice.

În mod normal, nivelul NGAL în urină și sânge este foarte scăzut. Totuși, în urma unei leziuni renale acute, celulele din tubii proximali și distali cresc dramatic producția și eliberarea NGAL.

Astfel, NGAL devine rapid detectabil în:

  • ser
  • urină

— ceea ce îl transformă într-un biomarker extrem de sensibil al afectării renale în fazele foarte timpurii ale BRA.

Autorii menționează că NGAL este unul dintre cei mai bine studiați biomarkeri pentru BRA atât în medicina umană, cât și în medicina veterinară, datorită caracteristicilor sale:

  • este stabil în urină,
  • crește foarte devreme după injuria renală,
  • reflectă direct deteriorarea tubulară,
  • poate diferenția între BRA și alte cauze non-renale ale creșterii creatininei.

Studiile au arătat că nivelul NGAL poate crește în decurs de 2–4 ore de la instalarea injuriei celulare, adică mult înainte ca creatinina să înceapă să se modifice. Acest aspect oferă un avantaj major în detectarea BRA.

Creșterea NGAL a fost documentată în:

  • leziuni toxice și ischemice ale rinichilor,
  • infecții ale tractului urinar,
  • procese inflamatorii sistemice,
  • insuficiență cardiacă, în special atunci când aceasta coexistă cu afectare renală (sindrom cardiorenal).

În plus, există o corelație între nivelurile crescute de NGAL și:

  • severitatea BRA,
  • probabilitatea de recuperare a funcției renale,
  • riscul de evoluție în BRC.

De aceea, NGAL este considerat atât un marker de diagnostic, cât și un marker prognostic al afectării renale.

Autorii subliniază că NGAL urinar este, în particular, un indicator foarte util, deoarece reflectă direct afectarea și regenerarea tubulară, fiind mai puțin influențat de procesele sistemice non-renale decât forma serică.

Sunt necesare, totuși, studii suplimentare pentru:

  • stabilirea intervalelor de referință pentru câini și pisici,
  • definirea valorilor specifice stadiilor BRA,
  • evaluarea influenței altor comorbidități asupra NGAL seric și urinar.

Cu toate acestea, NGAL rămâne unul dintre cei mai promițători biomarkeri moderni ai afectării renale acute și cronice, având potențialul de a revoluționa diagnosticul și monitorizarea bolilor renale în medicina veterinară.

ALȚI BIOMARKERI ÎN STUDIU + CONCLUZIA

Pe lângă biomarkerii deja discutați — creatinină, SDMA, Cystatin B, KIM-1 și NGAL — literatura de specialitate menționează o serie de alți compuși aflați în diferite stadii de cercetare, care pot deveni, în viitor, indicatori valoroși ai afectării renale la câini și pisici.

Acești biomarkeri sunt analizați în principal pentru:

  • sensibilitatea lor în detectarea BRA incipiente,
  • capacitatea de a reflecta afectarea tubulară sau glomerulară,
  • posibila utilizare în monitorizarea evoluției BRC.

Printre moleculele menționate se află:

  • cistatina C — investigată ca posibil marker de filtrare glomerulară, independent de masa musculară;
  • clusterina — proteină asociată cu stresul celular și apoptoza, posibil utilă în evaluarea leziunilor tubulare;
  • IL-18 — citokină proinflamatorie ale cărei niveluri cresc în condiții de afectare renală;
  • GGT (γ-glutamil-transferaza) — enzimă tubulară detectabilă în urină, folosită ca indicator al deteriorării celulelor tubulare;
  • NAG (N-acetil-β-D-glucozaminidaza) — marker al lizozomilor tubulari, crescut în condiții de afectare renală;
  • RBP (retinol-binding protein) — proteină mică filtrată glomerular și reabsorbită tubular, a cărei creștere în urină indică afectare tubulară proximală.

Deși majoritatea acestor biomarkeri par promițători, autorii subliniază că:

  • sunt necesare studii suplimentare,
  • este nevoie de validare pe scară largă în populații de câini și pisici,
  • trebuie stabilite intervale de referință,
  • trebuie determinate pragurile clinice pentru BRA și BRC,
  • se recomandă standardizarea metodelor de laborator înainte de introducerea lor în practica veterinară curentă.

Autorii notează că niciun biomarker, luat individual, nu este în prezent suficient pentru a evalua toate aspectele funcției și structurii renale. Din acest motiv, se conturează tot mai mult ideea utilizării unui „panel” de biomarkeri, care să includă:

  • markeri ai filtrării glomerulare,
  • markeri ai permeabilității glomerulare,
  • markeri ai afectării tubulare,
  • markeri ai inflamației sau stresului oxidativ.

CONCLUZIE

Deoarece markerii renali tradiționali — cum ar fi creatinina serică, ureea și SDMA — cresc de obicei abia după deteriorarea semnificativă și avansată a rinichilor, devine esențială identificarea unor noi indicatori capabili să detecteze afectarea renală în stadiile cele mai timpurii, chiar înainte de apariția semnelor clinice.

Biomarkerii moderni discutați în acest articol, în special:

  • Cystatin B,
  • KIM-1,
  • NGAL,

sunt considerați extrem de promițători în detectarea precoce a leziunilor tubulare și a bolilor renale acute sau cronice. Totuși, autorii subliniază că este necesară:

  • efectuarea unor studii suplimentare,
  • definirea valorilor de referință,
  • rafinarea metodelor de determinare,
  • evaluarea acurateței clinice,
  • stabilirea protocoalelor pentru utilizarea lor în practica de zi cu zi.

În concluzie, progresul în domeniul biomarkerilor renali reprezintă un pas important către îmbunătățirea diagnosticului, monitorizării și tratamentului pacienților cu BRA și BRC — atât la câini, cât și la pisici.